John Cale fue la pata más experimental de The Velvet Underground, el grupo que fundó junto con Lou Reed en los años sesenta y que tuvo a Andy Warhol como mánager. Fue responsable de darle a su banda un sonido vanguardista que no tuvo respuesta comercial en su momento, aunque años después fuera valorado por la crítica. Tan así que el álbum The Velvet Underground & Nico, famoso por la portada con la banana diseñada por Warhol, está entre los discos más celebrados de todos los tiempos.
Sus diferencias con Lou Reed provocaron su alejamiento de la banda, y el galés empezó después una carrera prolífica como solista y productor. Trabajó en el álbum debut de The Stooges (1969), y en el mítico Horses (1975), de Patti Smith. También grabó discos con Brian Eno y, en 1990, nuevamente con Lou Reed (un homenaje a Warhol llamado Songs For Drella).